Το Aubagio μειώνει τις εστίες στα παιδιά στις δοκιμές, 

αλλά τα δεδομένα από τις υποτροπές προβληματίζουν

του Steve Bryson PhD | 3 Δεκεμβρίου 2021

Σύμφωνα με τα τελικά αποτελέσματα της φάσης 3 της κλινικής δοκιμής TERIKIDS για το  Aubagio (τεριφλουνομίδη) το φάρμακο μπορεί να μην μείωσε σημαντικά τις υποτροπές σε παιδιά με ΠΣ, αλλά μετά από διετή χορήγησή του μειώθηκαν οι εστίες στον εγκέφαλο των παιδιών.

Είναι πιθανό ότι η αποτυχία του φαρμάκου να μειώσει σημαντικά τις υποτροπές οφείλεται στο γεγονός ότι οι συμμετέχοντες άλλαξαν στη φάση ανοικτής ετικέτας εξαιτίας των ενδείξεων στις μαγνητικές απεικονίσεις ότι υπήρχε υψηλή ενεργότητα της ασθένειας, κάτι που ελάττωσε τη στατιστική δυναμική της μελέτης και ενδέχεται να έχει επηρεάσει τα αποτελέσματα, σύμφωνα με τους ερευνητές.

“Η δοκιμή δεν κατάφερε να εκπληρώσει τον στόχο της, που ήταν να καθυστερήσει το διάστημα μεταξύ υποτροπών, πιθανώς εξαιτίας των συχνών αλλαγών στη φάση ανοικτής ετικέτας λόγω της υψηλής ενεργότητας της νόσου στον απεικονιστικό έλεγχο.", δήλωσε στην συνέντευξη Τύπου η Tanuja Chitnis, MD, επικεφαλής της μελέτης του  Κέντρου Παιδιατρικής Πολλαπλής Σκλήρυνσης της Μασαχουσέτης.

Η Δρ.Chitnis πρόσθεσε : "Η μελέτη κατάφερε να εκπληρώσει δευτερεύοντες στόχους, όπως την ικανότητα της τεριφλουνομίδης να μειώνει τις νέες ή μεγάλες εστίες που απεικονίζονται στη μαγνητική τομογραφία. Αυτό υποδηλώνει ότι η φαρμακευτική αυτή ουσία μπορεί να έχει ευεργετικά αποτελέσματα στα παιδιά με τις μορφές της ΠΣ που παρουσιάζουν υποτροπές."

Προϊούσες μορφές ΠΣ

Η κλινική μελέτη με τίτλο "Ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της τεριφλουνομίδης στην παιδιατρική ΠΣ (TERIKIDS), μία πολυκεντρική, διπλά τυφλή τυχαία μελέτη φάσης 3 με ομάδα ελέγχου placebo", δημοσιεύθηκε στο επιστημονικό περιοδικό The Lancet Neurology.

Το Aubagio είναι μία θεραπεία από του στόματος, μία φορά την ημέρα. Ο τρόπος που λειτουργεί είναι να καταστέλλει τα φλεγμονώδη κύτταρα του ανοσοποιητικού που προκαλούν βλάβες στο νευρικό σύστημα και την εξέλιξη της ΠΣ. Η θεραπεία έχει εγκριθεί από το 2012 για ενήλικες με υποτροπιάζουσες μορφές ΠΣ. συμπεριλαμβανομένου του κλινικά απομονωμένου συνδρόμου*, της Υποτροπιάζουσας-Διαλείπουσας ΠΣ και της ενεργού Δευτεροπαθώς Προϊούσας ΠΣ.

Με βάση την κλινική δοκιμή φάσης 3 TERIKIDS (NCT02201108) η ένδειξη του Aubagio, πλέον, επεκτάθηκε στην Ευρωπαϊκή Ένωση και σε παιδιά και εφήβους (10-17 ετών) με Υποτροπιάζουσα-Διαλείπουσα ΠΣ.  Ωστόσο, ο FDA απέρριψε την επέκταση του σκευάσματος εξαιτίας ανεπαρκών δεδομένων που να υποστηρίζουν την έγκρισή του για νεότερους ασθενείς.

Η δοκιμή TERIKIDS, χρηματοδοτούμενη από την Sanofi, σχεδιάστηκε για να αξιολογηθεί η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του  Aubagio συγκριτικά με το placebo σε 166 παιδιά 10-17 ετών με υποτροπιάζουσες μορφές της ΠΣ.

Μετά από ένα δοκιμαστικό διάστημα 4 εβδομάδων τυχαία χορηγήθηκε σε 109 ασθενείς το  Aubagio  και σε 57 ασθενείς το placebo (και τα δύο σε χάπι). Η δοσολογία ήταν 1 χάπι την ημέρα για μία περίοδο έως και 96 εβδομάδων.

Ο πρωταρχικός στόχος της μελέτης ήταν να καθοριστεί κατά πόσο το Aubagio καθυστερεί την πρώτη επιβεβαιωμένη υποτροπή σε σχέση με το placebo. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι οι ασθενείς που λάμβαναν το Aubagio παρουσίασαν υποτροπή σε 75,3 εβδομάδες κατά μέσο όρο σε σχέση με εκείνους που έπαιρναν το placebo και παρουσίασαν υποτροπή σε 39,1 εβδομάδες. Ενώ οι αριθμοί έδειξαν 34% μείωση του κινδύνου μιας υποτροπής, τα αποτελέσματα θεωρείται ότι απέτυχαν να αποτυπωθούν στατιστικά με επάρκεια.

Σύμφωνα με τους ερευνητές οι ασθενείς που λάμβαναν το placebo άλλαξαν πιο γρήγορα και με μεγαλύτερη συχνότητα στην μελέτη ανοικτής ετικέτας εξαιτίας των ενδείξεων που υπήρξαν απεικονιστικά για υψηλή ενεργότητα της ΠΣ. Η αναλογία των ασθενών που πέρασαν σε αυτή την ομάδα ήταν επίσης υψηλότερη της αναμενόμενης.

"Ο σχετικά μεγάλος αριθμός των λογοκριμένων ασθενών στην ομάδα που λάμβανε το placebo, ουσιαστικά υποβάθμισε την δυναμική της μελέτης και είναι πιθανό  ότι επηρέασε τα αποτελέσματα σε βάρος της τεριφλουνομίδης.", κατέθεσαν οι ερευνητές.

Μια προκαθορισμένη ανάλυση που είχε λάβει υπόψη της την αλλαγή αυτή έδειξε ότι οι ασθενείς που λάμβαναν το Aubagio παρουσίασαν υποτροπή ή άλλαξαν στην ομάδα ανοικτής ετικέτας σε, κατά μέσο όρο, 72,1 εβδομάδες, ενώ στην ομάδα που λάμβαναν το placebo το διάστημα ήταν 37 εβδομάδες. Τα αποτελέσματα αυτά καταδεικνύουν σημαντική μείωση του κινδύνου υποτροπής σε ποσοστό 43%.

Πέραν του πρωταρχικού στόχου λήφθηκαν υπόψη και δευτερεύοντες στόχοι της έρευνας, όπως τα αποτελέσματα των απεικονιστικών εξετάσεων, κυρίως ο αριθμός των Τ1 εστιών στον εγκέφαλο (τις ενεργά φλεγμονώδεις εστίες) και οι Τ2 εστίες (παλαιότερες και καινούργιες).

Επιπρόσθετα αποτελέσματα αφορούσαν στο ποσοστό των ασθενών που δεν παρουσίαζαν υποτροπές, στη μεταβολή του όγκου των εστιών και στον αριθμό και το όγκο των ήπιας έντασης εστιών Τ1 (περιοχές μόνιμης βλάβης των νευρικών ιστών). Μετρήθηκαν, ακόμα, οι μεταβολές στον εγκεφαλικό όγκο και στην γνωσιακή αναπηρία.

Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι το Aubagio μείωσε σημαντικά τον αριθμό των διευρυμένων και καινούργιων εστιών κατά 55%, ενώ το αντίστοιχο ποσοστό των φλεγμονωδών εστιών που μείωσε αγγίζει το 75% σε σχέση με το placebo.

Η μεταβολή του συνολικού όγκου των εστιών μεταβλήθηκε εξίσου με τη χορήγηση του Aubagio για διάστημα δύο ετών. Η μείωση των περιοχών με μόνιμη βλάβη, ενώ παρατηρήθηκε και μείωση των περιοχών με μόνιμες βλάβες μετά από ένα ή δύο χρόνια. Το Aubagio φαίνεται να μείωσε, επίσης, τον αριθμό των εστιών όπου παρατηρήθηκε μόνιμη βλάβη στα νεύρα κατά 49%.

Η αναλογία των ασθενών χωρίς υποτροπές μετά από δύο χρόνια ήταν, επίσης, υψηλότερη υπό τη χορήγηση του Aubagio σε σύγκριση με το placebo (59% έναντι 46%). Παράλληλα, περισσότεροι ασθενείς που λάμβαναν το Aubagio δεν παρουσίασαν νέες ή διευρυμένες εστίες κατά την περίοδο της δοκιμής (15% έναντι 12% που λάμβαναν placebo).

Δεν παρατηρήθηκαν διαφορές στον εγκεφαλικό όγκο ή τη γνωσιακή λειτουργία.

Συγχρόνως,  οι ασθενείς που δεν παρουσίασαν ενεργότητα της ΠΣ μετά από δύο έτη ήταν περισσότεροι στην ομάδα του Aubagio (12% έναντι 4%). Ως μη ενεργότητα της νόσου ορίστηκε για την έρευνα η απουσία υποτροπής, η μη εξέλιξη της αναπηρίας για διάστημα τουλάχιστον 24 εβδομάδων και η απεικονιστική απουσία ενεργών εστιών. Σύμφωνα με τους ερευνητές δεν υπήρξαν διαφορές στο σύνολο μεταξύ των δύο ομάδων.

Μία προσωρινή ανάλυση των αποτελεσμάτων της μελέτης ανοικτής ετικέτας επιβεβαίωνε τα ευρήματα της έρευνας TERIKIDS. Ο ερευνητές συμπλήρωσαν ότι τα πλήρη αποτελέσματα της περιόδου ανοικτής ετικέτας θα δημοσιευθούν αφού ολοκληρωθεί η διαδικασία.

Σε ποσοστό 11% των ασθενών και από τις δύο ομάδες παρουσιάστηκαν πολύ δυσμενή αποτελέσματα. 88% της ομάδας που λάμβανε Aubagio και 82% εκείνων που λάμβαναν το placebo παρουσίασαν αρνητικά αποτελέσματα. 

Κάποια από τα δυσμενή περιστατικά που παρουσιάστηκαν συχνότερα κατά τη χορήγηση του Aubagio ήταν η λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού, κρυολόγημα, λέπτυνση της τρίχας, κοιλιακό άλγος, αίσθηση μυρμηγκιάσματος, και αυξημένα επίπεδα φωσφοκινάσης κρεατίνης στο αίμα, κάτι που συνάδει με μυϊκή βλάβη.

Δύο ασθενείς στην ομάδα του Aubagio παρουσίασαν οξεία παγκρεατίτιδα και δύο  αύξηση των παγκρεατικών ενζύμω. Σε όλες αυτές τις περιπτώσεις διακόπηκε η θεραπεία.

Οι ερευνητές είπαν ότι δεδομένης της χαμηλής προσφοράς ασφαλών και αποτελεσματικών θεραπειών για τους ασθενείς με υψηλής ενεργότητας ΠΣ, θα ήταν ίσως ευεργετική η προσθήκη της τεριφλουνομίδης στην προσπάθεια να ελεγχθεί η ασθένεια και να χτιστεί ένα ισχυρό θεραπευτικό τοίχος για τα παιδιά με ΠΣ. Σε αυτό να προσθέσουμε ότι η χορήγηση από του στόματος ενδέχεται να βοηθούσε τα παιδιά ασθενείς να συμμορφωθούν καλύτερα με τη θεραπεία.

Τέλος, πρόσθεσαν: "Τα δεδομένα ευαίσθητων και δευτερευουσών αναλύσεων από την δοκιμή  TERIKIDS μάς παρέχουν κάποια στοιχεία ότι η χρήση της τεριφλουνομίδης στα παιδιά μοιάζει να είναι ευεργετική, αλλά περαιτέρω διερεύνηση θα προσθέσει στα ήδη υπάρχοντα ευρήματα".

*Κλινικά Απομονωμένο Σύνδρομο